Проверка целостности фильтров PUPSIT в биофармацевтическом производстве

С выпуском документов EMA, PIC/S, ВОЗ, GMP ЕС, GMP ЕАЭС, ISO 13408-2 (ГОСТ Р ИСО 13408-2-2007), в которых закреплена необходимость проверки целостности фильтров после их установки, внимание отрасли к соблюдению требований при производстве стерильных лекарственных средств значительно возросло. Несмотря на то, что в России существую различные позиции относительно необходимости такого тестирования, его проведение, без сомнения, положительно сказывается на безопасности конечного продукта и качестве производственного процесса биофармацевтического завода. 

Что такое PUPSIT и почему он так важен?

Стерильная фильтрация, то есть использование метода физического удержания для удаления микроорганизмов из жидкости или газа, находящихся в непосредственном контакте с жидкостью, является очень важным методом стерилизации при производстве лекарственных средств. PUPSIT позволяет проверить целостность стерилизующего фильтра и всех его компонентов — корпуса фильтра, соединений и опорных конструкций — после установки и стерилизации, но до того, как его начнут использовать производители препаратов. С 1971 года в Приложении 1 к Правилам надлежащей производственной практики (GMP) Европейского союза содержатся рекомендации, которые помогают фармацевтической промышленности производить более безопасные лекарственные препараты. Последняя редакция, работа над которой началась в 2017 году, посвящена управлению рисками качества (QRM). Как и в предыдущих версиях, в ней сохранено требование о проведении PUPSIT. Регулирующие органы впервые представили PUPSIT для устранения опасений, что производители не смогут обнаружить микроскопические дефекты при тестировании после использования фильтра. Дефекты могут возникнуть, например, во время стерилизации паром, что приведет к появлению загрязняющих веществ в процессе фильтрации. А далее, во время проведения фильтрации данный микроскопический дефект может быть скрыт продуктами фильтрации, таким образом проверка после фильтрации будет пройденна успешна. Эта теоретическая “маскировка дефектов фильтра” может иметь серьезные последствия для последующих этапов процесса, существенно влияя на качество конечного продукта и потенциально подвергая риску пациентов.

Являясь комплексным поставщиком биотехнологического оборудования и расходных материалов, компания BioLink производит системы PUPSIT и другие аксессуары, адаптированные к новым требованиям законодательства и позволяет российским фармацевтическим заводам выстраивать эффективные и безопасные производственные процессы.

Конструктивные особенности PUPSIT

Поскольку использование PUPSIT увеличивает время самой операции тестирования, существует риск загрязнения после фильтра, например, трубок для отвода газа и клапанов. Поэтому технические характеристики PUPSIT имеют особое значение.

Рисунок 1.Типовая конструкция системы PUPSIT BioLink

Как проводить PUPSIT

Во время проведения PUPSIT производители должны поддерживать стерильность на стороне, расположенной после тестируемого фильтра, и избегать неконтролируемого биозагрязнения на стороне, расположенной перед тестируемым фильтром. Это означает, что для установки фильтрации необходимо установить дополнительные компоненты:

• Стерилизующие гидрофобные фильтры. Установите эти фильтры между тестером целостности и тестируемым фильтром, чтобы избежать увеличения биозагрязнения. Установите ещё один фильтр на стороне, расположенной после тестируемого фильтра, чтобы отводить тестовый газ и избегать повышения давления.
• Стерильный контейнер, одноразовый мешок или гидрофильный фильтр — используйте их на последующих этапах для удаления смачивающей жидкости.

Целостность фильтра можно проверить двумя способами:

• Тест на точку пузырька — этот тест определяет перепад давления, необходимый для вытеснения смачивающей жидкости из самых крупных пор.
• Диффузионный тест | тест прямого потока — этот тест измеряет скорость потока газа через пористую структуру при определённом перепаде давления. Это предпочтительный тест для систем одноразвого использования, поскольку он требует более низкого давления.

Поскольку у каждого теста есть свои сильные и слабые стороны, некоторые производители лекарственных препаратов проводят оба вида тестирования, хотя это и не требуется по закону.

PUPSIT в вопросах и ответах

1. Одноступенчатая стерильная фильтрация или дублирующая стерильная фильтрация?
При относительно простой конструкции и эксплуатация, а также низкой стоимости, PUPSIT позволяет снизить риск потери дорогостоящего продукта. Но если целостность одного стерилизационного фильтра нарушена - это невозможно исправить. Использование дублирующего стерилизующего фильтра в таких случаях является обоснованной, но увеличивает трудозатраты на проверку второго фильтра и немного усложняет систему. 
Выбор между одноступенчатой и дублирующей фильтрацией требует всестороннего рассмотрения и оценки, основанных на конкретных сценариях применения, нормативных требованиях, стоимости и факторах безопасности. В целом, для продуктов с высокой степенью риска или высокой добавленной стоимостью более подходящим выбором может быть дублирующая фильтрация с проведением PUPSIT на обоих фильтрах.
2. Смачивание водой или продуктом?
При выборе способа увлажнения в процессе стерилизации и фильтрации препаратов следует учитывать следующие факторы：

• Проверка целостности фильтра：при смачивании водой характеристики воды облегчают проведение теста и стандартизируют его. Тест на точку пузырька и диффузию имеют регламентированный стандарты. При  смачивании продуктом параметры теста необходимо корректировать в соответствии с характеристиками продукта, поскольку эти параметры могут варьироваться от продукта к продукту и требуют специальной проверки.
• Совместимость：смачивание водой подходит для всех типов фильтров и может использоваться в качестве стандартного метода испытаний для проверки целостности фильтра перед фильтрацией различных продуктов. Однако необходимо учитывать, совместим ли продукт с водой. Если он несовместим, систему необходимо осушить после проверки целостности. Смачивание продуктом может более точно отражать эффективность фильтра при фактическом применении, но для каждого продукта требуются специальные проверки и испытания. 
• Оценка рисков：если опасность продукта невелика и фильтр используется нечасто, может быть достаточно смачивания водой. Для продуктов с высокой степенью риска или часто используемых фильтров смачивание продуктом может обеспечить более точные результаты тестирования, что может помочь снизить риск загрязнения продукта. 
• Удобство производства и эксплуатации：процедура смачивания водой проста, тест проводится быстро и подходит в качестве стандартного метода.Смачивание продуктом может потребовать дополнительной подготовки и корректировки, но это может дать более точные данные о применимости в производстве. 

Таким образом, выбор между смачиванием водой или продуктом должен основываться на типе фильтра, уровне риска продукта, требованиях производственного процесса и проверенных статистических данных. Прежде чем принимать решение, рекомендуется подробно обсудить и проверить влияние этих двух методов на производительность фильтра и безопасность продукта.

3. Проверка давления перед фильтром или за на обоих сторонах фильтра?
Быстрый ответ - на обоих сторонах фильтра. Согласно положениям "Руководство по технологии и применению стерилизующей фильтрации",  фильтрация должна проводиться в соответствии с указанными параметрами  процесса, включая, но не ограничиваясь проверкой следующих параметров: температура фильтрации, время, давление и разницу давлений на входе и выходе из системы. Некоторые фармацевтические компании по-прежнему используют методы, которые контролируют только давление перед фильтром или не контролируют давление в фильтре. С введением в действие новых нормативных актов методы, которые контролируют только давление на входе в систему или не контролируют давление в фильтре, будут подвергаться большему давлению со стороны проверяющих органов.

Высокие стандарты производства одноразовой системы PUPSIT от BioLink

1. Производственные помещения
Чтобы обеспечить безопасность процесса фильтрации, проверки фильтров и передачи жидкости, компания Biolink использует производственную среду класса "В+А". Обеспечьте высокую чистоту и значительно уменьшите количество твердых частиц и видимых посторонних предметов. После завершения сборки проводится проверка на 100% целостность.


Рисунок 2. Схема PUPSIT от BIoLink

BioHub® PAT - это устройство, используемое для контроля давления, температуры и расхода. Он может записывать и автоматически вычислять значение давления в одной точке, перепад давления и TMP (трансмембранное давление).Он обладает такими функциями, как управление доступом, аудит, запись данных, мониторинг и предупреждение, и может печатать отчет в режиме реального времени.Он совместим с основными одноразовыми датчиками давления и расхода, представленными на рынке. BioHub® PAT можно использовать для контроля давления на обоих концах фильтра в системе PUPSIT, что делает систему PUPSIT  соответствующей нормативным требованиям.

Рисунок 3. BioHub® PAT

3. Одноразовый датчик давления BioHub®
Одноразовые датчики давления BioHub® подходят для всех этапов культивирования клеток, хроматографии, глубокой фильтрации, ультрафильтрации, стерилизующей фильтрации и т.д., обеспечивая точные решения для мониторинга стерильных процессов, помогая обеспечить бесперебойную работу производства, цифровой мониторинг и упрощая ваши технологические операции. Для определения давления на обоих концах фильтра в системе PUPSIT можно использовать эти одноразовые датчики давления.

Рисунок 4. Одноразовые датчики давления BioHub от Biolink

4. Платформа BioHub® PUPSIT
Проектирование и эксплуатация дублирующих систем фильтрации являются более сложными, а требования к обучению персонала и рабочему пространству достаточно высокими. Исходя из потребностей пользователей  BioLink может предоставить услуги по конфигурированию операционной платформы PUPSIT для максимального упрощения операций персонала и снижения потерь. 

Вывод

Публикация новых требований к безопасности биофармацевтического производства знаменует собой новый уровень контроля и соответствия международными стандартами, а проверка целостности (PUPSIT) стерилизующих фильтров до и после стерилизации становится если не обязательной, то настоятельно рекомендуемой.Обладая собственными современными технологиями производства, контролируемой цепочкой поставок и гибким сервисом, Biolink вместе с Biomirix предлагают экономически эффективные решения по локализации производства стерильных лекарственных средств, отвечающие высоким требованиям безопасности.