В данный стстье мы рассматриваем опыт Китайской Народной Республики по управлению изменениями в лекарственных препаратах, выпущенных на рынок.
13 января 2021 года Национальное управление по лекарственным средствам (NMPA) опубликовало Положения о внесении изменений в лекарственные препараты после их утверждения. Это первый нормативный документ в Китае, конкретно касающийся управления изменениями в лекарствах, выпущенных на рынок. С дальнейшим внедрением системы "держателей регистрационных удостоверений" (Market Authorization Holder, MAH) и значительным повышением активности на рынке все более распространенными становятся новые модели фармацевтических исследований и типы производств, такие как диверсификация, межрегиональный и многоточечный аутсорсинг.
Положения регулируют вопросы, связанные с изменениями держателя регистрационного удостоверения, производственной площадки и регистрации. Введен отдельный раздел, посвященный управлению изменениями в местах производства лекарственных препаратов, состоящий из пяти пунктов, которые уточняют и регулируют порядок управления изменениями в местах производства лекарственных препаратов после их выхода на рынок. Порядок управления изменениями в местах производства был скорректирован, и теперь заявление о смене места производства необходимо подавать только в орган по контролю за оборотом лекарственных средств на уровне провинции для внесения изменений в лицензию на производство лекарственных препаратов. Это упрощает процесс подачи заявления и его утверждения, повышает эффективность смены мест производства и способствует беспрепятственному аутсорсингу производства.
Под изменением места производства лекарственного препарата понимается любое изменение на фармацевтическом производстве (включая изготовление, упаковку, тестирование и выпуск продукции), а также на производственных линиях, в том числе изменение адреса производства, добавление новых производственных площадок, а также строительство, реконструкция или расширение производственных площадей по тому же адресу. Из-за различий в производственном оборудовании, условиях и качестве технического персонала на старой и новой производственных площадках смена места производства может повлиять на качество активных фармацевтических субстанций (АФС) и готовых лекарственных форм, что требует проведения комплексных исследований и проверок.
Согласно отраслевым отчетам, в некоторых провинциях и городах Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами официально возложило задачу по оценке существенных изменений в лекарственных препаратах на органы власти провинциального уровня. В феврале 2024 года Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами опубликовало «Пилотный план работы по оптимизации процесса рассмотрения и утверждения дополнительных заявок на регистрацию лекарственных препаратов», намереваясь провести пилотный проект в компетентных и квалифицированных бюро по контролю за оборотом лекарственных средств на провинциальном уровне. Спустя более девяти месяцев Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами определило десять провинций (городов) для участия в пилотной программе.
22 ноября Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами выпустило еще одно уведомление, в котором разрешило органам по контролю за оборотом лекарственных средств в 10 провинциях (муниципалитетах) — Пекине, Тяньцзине, Хэбэе, Шанхае, Цзянсу, Чжэцзяне, Шаньдуне, Гуандуне, Чунцине и Сычуани — провести пилотную программу по оптимизации процедур рассмотрения и утверждения дополнительных заявок на регистрацию лекарственных средств. Эти органы на уровне провинций могут предоставлять консультационные услуги, проводить проверки, подтверждать подлинность документов и вести учет до подачи заявок на внесение существенных изменений в лекарственные средства в пределах своей юрисдикции.
В связи с изменениями на международной арене и соображениями, связанными с затратами, все большему числу предприятий приходится искать альтернативных поставщиков. Сорбенты, которые являются основным сырьем для биофармацевтических препаратов, также требуют поиска альтернативных поставщиков. В новых процессах в качестве заменителей используются сорбенты местного производства. Процесс поиска альтернативного поставщика хроматографических сорбентов актуален и для России. Замена сорбентов — это часть изменений в технологическом процессе, которые требуют получения регистрационного удостоверения. Эти изменения важны для производителей, поскольку позволяют постоянно оптимизировать производственные процессы, поддерживать стабильность процессов, контролировать их развитие, а также обеспечивать безопасность, эффективность и контроль качества биологических продуктов.
Держатель регистрационного удостоверения на биофармацевтический продукт несет ответственность за управление изменениями и должен выполнять следующие действия:
- управлять всем жизненным циклом продукта,
- проводить непрерывные исследования продукта,
- обеспечивать соответствие продукта действующим техническим требованиям после его вывода на рынок.
Как правило, процесс внесения изменений состоит из трех этапов:
Каждый этап изменений имеет свои критерии оценки, требующие общения и взаимодействия с соответствующими учреждениями для определения масштабов изменений и того, какие дополнительные данные или другая соответствующая информация должны быть предоставлены. Предприятиям также следует оценивать последующее воздействие изменений на ранних стадиях.
По GMP сорбенты являются материалами, а биофармацевтические исходные материалы делятся на биологическое и химическое сырье на основе их происхождения. Они могут быть классифицированы на четыре категории, основанные на уровне риска и требованиями контроля качества:
Категория III, в которую входят материалы со средним уровнем риска, такие как компоненты, используемые в питательной среде, гидролитические ферменты, не получаемые из тканей животных, моноклональные антитела для направленной очистки и химические реагенты, используемые для биофармацевтической экстракции, очистки и инактивации.
Процесс состоял из нескольких ключевых этапов:
Проверка квалификации поставщика. Клиенту необходимо было изучить соответствующую информацию об изменении состава сорбента (например, инструкции по применению, отчеты об исследованиях стабильности, сравнение параметров и сертификатов анализа с новым сорбентом, отчеты об испытаниях трех партий продукта), чтобы убедиться, что новый поставщик соответствует требуемым стандартам. Затем была проведена проверка производственной площадки.
Тестирование стабильности в малых масштабах: хроматограммы из отчетов об экспериментах по очистке показали, что три тестовые хроматограммы одного и того же образца подтипа практически идентичны, с одинаковым временем и формой пиков, что сопоставимо с хроматограммой, полученной в промышленных масштабах.
Тестирование в пилотном масштабе: заполните ту же хроматографическую колонку BioLink, что и в исходном процессе, и снова проведите хроматографию подтипа. Результаты тестирования и хроматограммы были сопоставлены и показали соответствие исходному процессу и требованиям к качеству. Была проведена дополнительная проверка, связанная с использованием сорбента, в том числе проверка срока службы сорбента и эффективности очистки.
После проведения испытаний компания BioLink помогла клиенту предоставить соответствующие данные о продукте в качестве дополнительных материалов для внесения изменений. Согласно информации, полученной от провинциальных и муниципальных органов по контролю за оборотом лекарственных средств, изменения были классифицированы как средние (примечание: у разных провинциальных органов власти и клиентов могут быть разные точки зрения на этот вопрос, при этом многие клиенты считают изменения, затрагивающие один и тот же материал и принцип, незначительными). Компания BioLink также предоставила соответствующие сертификаты, в том числе подтверждающие, что продукция не содержит компонентов животного происхождения, чтобы помочь с одобрением изменений. Эти изменения были успешно внесены.
Являясь высококачественным поставщиком биофармацевтических препаратов, компания BioLink предлагает комплексные решения для поддержки производства лекарств. Наши собственные производственные площадки по выпуску сорбентов могут удовлетворить различные потребности, обеспечивая высокое качество продукции.
На заводе по производству хроматографических смол Lanzhou ChromaX® есть хорошо оборудованная лаборатория контроля качества, получившая сертификаты системы менеджмента качества ISO9001:2015 и ISO13485:2016.
Компания занимается исследованиями, разработками, производством и крупномасштабным выпуском хроматографических сорбентов, микроносителей и других продуктов для очистки и культивирования клеток всех категорий. Производственная база первой очереди занимает площадь около 7000 кв. м, а производственная база второй очереди — около 14 000 кв. м. Уровень автоматизации составляет 85–90 %. В настоящее время на двух базах работают четыре линии по производству хроматографических смол (500 л*1, 1000 л*3), в том числе на основе декстрана, агарозы и гидроксиапатита. Они охватывают шесть основных принципов хроматографии, а общая производственная мощность составляет 120 000 литров в год.
Положения регулируют вопросы, связанные с изменениями держателя регистрационного удостоверения, производственной площадки и регистрации. Введен отдельный раздел, посвященный управлению изменениями в местах производства лекарственных препаратов, состоящий из пяти пунктов, которые уточняют и регулируют порядок управления изменениями в местах производства лекарственных препаратов после их выхода на рынок. Порядок управления изменениями в местах производства был скорректирован, и теперь заявление о смене места производства необходимо подавать только в орган по контролю за оборотом лекарственных средств на уровне провинции для внесения изменений в лицензию на производство лекарственных препаратов. Это упрощает процесс подачи заявления и его утверждения, повышает эффективность смены мест производства и способствует беспрепятственному аутсорсингу производства.
Под изменением места производства лекарственного препарата понимается любое изменение на фармацевтическом производстве (включая изготовление, упаковку, тестирование и выпуск продукции), а также на производственных линиях, в том числе изменение адреса производства, добавление новых производственных площадок, а также строительство, реконструкция или расширение производственных площадей по тому же адресу. Из-за различий в производственном оборудовании, условиях и качестве технического персонала на старой и новой производственных площадках смена места производства может повлиять на качество активных фармацевтических субстанций (АФС) и готовых лекарственных форм, что требует проведения комплексных исследований и проверок.
Согласно отраслевым отчетам, в некоторых провинциях и городах Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами официально возложило задачу по оценке существенных изменений в лекарственных препаратах на органы власти провинциального уровня. В феврале 2024 года Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами опубликовало «Пилотный план работы по оптимизации процесса рассмотрения и утверждения дополнительных заявок на регистрацию лекарственных препаратов», намереваясь провести пилотный проект в компетентных и квалифицированных бюро по контролю за оборотом лекарственных средств на провинциальном уровне. Спустя более девяти месяцев Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами определило десять провинций (городов) для участия в пилотной программе.
22 ноября Национальное управление по контролю за продуктами и лекарствами выпустило еще одно уведомление, в котором разрешило органам по контролю за оборотом лекарственных средств в 10 провинциях (муниципалитетах) — Пекине, Тяньцзине, Хэбэе, Шанхае, Цзянсу, Чжэцзяне, Шаньдуне, Гуандуне, Чунцине и Сычуани — провести пилотную программу по оптимизации процедур рассмотрения и утверждения дополнительных заявок на регистрацию лекарственных средств. Эти органы на уровне провинций могут предоставлять консультационные услуги, проводить проверки, подтверждать подлинность документов и вести учет до подачи заявок на внесение существенных изменений в лекарственные средства в пределах своей юрисдикции.
В связи с изменениями на международной арене и соображениями, связанными с затратами, все большему числу предприятий приходится искать альтернативных поставщиков. Сорбенты, которые являются основным сырьем для биофармацевтических препаратов, также требуют поиска альтернативных поставщиков. В новых процессах в качестве заменителей используются сорбенты местного производства. Процесс поиска альтернативного поставщика хроматографических сорбентов актуален и для России. Замена сорбентов — это часть изменений в технологическом процессе, которые требуют получения регистрационного удостоверения. Эти изменения важны для производителей, поскольку позволяют постоянно оптимизировать производственные процессы, поддерживать стабильность процессов, контролировать их развитие, а также обеспечивать безопасность, эффективность и контроль качества биологических продуктов.
Держатель регистрационного удостоверения на биофармацевтический продукт несет ответственность за управление изменениями и должен выполнять следующие действия:
- управлять всем жизненным циклом продукта,
- проводить непрерывные исследования продукта,
- обеспечивать соответствие продукта действующим техническим требованиям после его вывода на рынок.
Как правило, процесс внесения изменений состоит из трех этапов:
Каждый этап изменений имеет свои критерии оценки, требующие общения и взаимодействия с соответствующими учреждениями для определения масштабов изменений и того, какие дополнительные данные или другая соответствующая информация должны быть предоставлены. Предприятиям также следует оценивать последующее воздействие изменений на ранних стадиях.
По GMP сорбенты являются материалами, а биофармацевтические исходные материалы делятся на биологическое и химическое сырье на основе их происхождения. Они могут быть классифицированы на четыре категории, основанные на уровне риска и требованиями контроля качества:
Категория III, в которую входят материалы со средним уровнем риска, такие как компоненты, используемые в питательной среде, гидролитические ферменты, не получаемые из тканей животных, моноклональные антитела для направленной очистки и химические реагенты, используемые для биофармацевтической экстракции, очистки и инактивации.
Пример из практики:
Существует несколько типов хроматографических сорбентов, в том числе аффинные сорбенты, ионообменные сорбенты, эксклюзионные сорбенты и другие. Каждый из них предназначен для решения уникальных задач по разделению и очистке различных молекул. Компания BioLink помогла клиенту сменить поставщика сорбентов для лекарственного препарата, вышедшего на рынок.Процесс состоял из нескольких ключевых этапов:
Проверка квалификации поставщика. Клиенту необходимо было изучить соответствующую информацию об изменении состава сорбента (например, инструкции по применению, отчеты об исследованиях стабильности, сравнение параметров и сертификатов анализа с новым сорбентом, отчеты об испытаниях трех партий продукта), чтобы убедиться, что новый поставщик соответствует требуемым стандартам. Затем была проведена проверка производственной площадки.
Тестирование стабильности в малых масштабах: хроматограммы из отчетов об экспериментах по очистке показали, что три тестовые хроматограммы одного и того же образца подтипа практически идентичны, с одинаковым временем и формой пиков, что сопоставимо с хроматограммой, полученной в промышленных масштабах.
Тестирование в пилотном масштабе: заполните ту же хроматографическую колонку BioLink, что и в исходном процессе, и снова проведите хроматографию подтипа. Результаты тестирования и хроматограммы были сопоставлены и показали соответствие исходному процессу и требованиям к качеству. Была проведена дополнительная проверка, связанная с использованием сорбента, в том числе проверка срока службы сорбента и эффективности очистки.
После проведения испытаний компания BioLink помогла клиенту предоставить соответствующие данные о продукте в качестве дополнительных материалов для внесения изменений. Согласно информации, полученной от провинциальных и муниципальных органов по контролю за оборотом лекарственных средств, изменения были классифицированы как средние (примечание: у разных провинциальных органов власти и клиентов могут быть разные точки зрения на этот вопрос, при этом многие клиенты считают изменения, затрагивающие один и тот же материал и принцип, незначительными). Компания BioLink также предоставила соответствующие сертификаты, в том числе подтверждающие, что продукция не содержит компонентов животного происхождения, чтобы помочь с одобрением изменений. Эти изменения были успешно внесены.
Являясь высококачественным поставщиком биофармацевтических препаратов, компания BioLink предлагает комплексные решения для поддержки производства лекарств. Наши собственные производственные площадки по выпуску сорбентов могут удовлетворить различные потребности, обеспечивая высокое качество продукции.
Завод по производству хроматографических сорбентов BioLink (Ланьчжоу)
На заводе по производству хроматографических смол Lanzhou ChromaX® есть хорошо оборудованная лаборатория контроля качества, получившая сертификаты системы менеджмента качества ISO9001:2015 и ISO13485:2016.
Компания занимается исследованиями, разработками, производством и крупномасштабным выпуском хроматографических сорбентов, микроносителей и других продуктов для очистки и культивирования клеток всех категорий. Производственная база первой очереди занимает площадь около 7000 кв. м, а производственная база второй очереди — около 14 000 кв. м. Уровень автоматизации составляет 85–90 %. В настоящее время на двух базах работают четыре линии по производству хроматографических смол (500 л*1, 1000 л*3), в том числе на основе декстрана, агарозы и гидроксиапатита. Они охватывают шесть основных принципов хроматографии, а общая производственная мощность составляет 120 000 литров в год.
